Tyrimas rodo, kaip smegenų neuronai pertvarko savo DNR, kaip tai gali lemti Alzheimerio ligą, kurią gydyti galėtų vaistai nuo ŽIV

Mokslininkai atrado, kad kitaip nei dauguma kūno ląstelių, smegenų neuronai gali kaitalioti savo genus. Toks genomo kaitaliojimas gali praplėsti smegenų baltymų repertuarą, bet taip pat ir paskatinti Alzheimerio ligą.

Tai ko gero vienas iš didžiausių molekulinės biologijos atradimų per daugelį metų.

Brains without (left) and with (right) Alzheimer’s disease ROBERT FRIEDLAND/SCIENCE SOURCE

Mokslininkai pirmą kartą atrado, kad kai kurios ląstelės gali keisti savo DNR dar XX amžiaus aštuntajame dešimtmetyje. Kai kurios imuninės ląstelės iškerpa geno, koduojančio patogeną aptinkančio ar kovojančio su juo baltymą, atkarpą, ir sujungia likusius galus, taip kurdami naujas variacijas. Pavyzdžiui, mūsų imuninės sistemos B ląstelės potencialiai gali sukurti maždaug kvadrilijoną antikūnių, ko pakanka apsiginti nuo visokių (jei ne nuo visų) bakterijų, virusų ir kitų užpuolikų.

Nuo tada mokslininkai stebėjo tokių perstatymų, vadinamosios somatinės rekombinacijos pėdsakus smegenyse. Čia neuronai vienas nuo kito skiriasi labai stipriai. Jie dažnai turi daugiau DNR ar kitų genetinių sekų, nei aplinkinės ląstelės.

Ieškodami somatinės rekombinacijos įrodymų smegenyse, neurologas Jerold Chun su kolegomis analizavo šešių sveikų vyresnio amžiaus ir septynių, turinčių nepaveldėtą – dažniausią – Alzheimerio ligos formą, donorų smegenis. Tyrėjai tikrino, ar skiriasi ląstelių genai, koduojantys amiloido baltymo prekursorių (amyloid precursor protein – APP), sudarantį Alzheimerio liga sergančiųjų smegenyse plokšteles. APP genas buvo geras kandidatas, nes ankstesnė jų studija rodė, kad AL pacientų neuronuose gali būti papildomų geno kopijų, o šį pagausėjimą gali sukelti somatinė rekombinacija.

Nauja mokslininkų analizė parodė, kad neuronuose yra ne vienas ar du APP geno variantai, o tūkstančiai. Kartais pokytis apsiribodavo vienu neukleotidu – genomo „raide“, – o kartais APP geno variantuose trūkdavo ištisų DNR atkarpų, o likusios buvo susimazgiusios. Chunas su kolegomis išsiaiškino, kad AL pacientų neuronuose buvo maždaug šešis kartus daugiau APP geno variacijų, nei sveikų žmonių. Tarp sergančiųjų AL neuronų pokyčių buvo 11 mutacijų, kurios stebėtos retais paveldėtos ligos formos atvejais. Mirusiųjų ne nuo AL smegenyse tokių mutacijų nebuvo.

Užuot naudoję tą patį genų rinkinį, neuronai gali jį keisti ir kurti APP versijas, pagerinančias mokymąsi, atmintį ar kitas smegenų funkcijas. Antra vertus, kai kuriems žmonėms somatinė rekombinacija gali paskatinti Alzheimerio ligą, gamindama kenksmingas baltymo versijas ar kitaip pažeisdamos smegenų ląsteles.

Chuno ir jo koamndos manymu, genų kaitaliojimą sukelia atvirkštinės transkriptazės fermentas, darantis RNR molekulių DNR kopijas. Nujas geno variantas gali rastis, kai neuronas gamina APP geno RNR kopiją — tai yra dalis ląstelės normalios baltymų gaminimo procedūros. Tačiau atvirkštinė transkriptazė tada gali kopijuoti RNR molekulę dar kartą ir padaryti APP geno DNR duplikatą, kuris patenka į genomą. Bet kadangi atvirkštinė transkriptazė yra „nerūpestinga kopijuotoja,” ši naujoji versija gali neatitikti originalo ir koduoti kitokį APP variantą, sako Chanas. Atvirkštinę transkriptazę blokuojantys vaistai yra dalis standartino ŽIV infekcijos gydymo kokteilio dalis ir jis galėtų veikti taip pat ir kaip Alzheimerio ligos vaistas, mano Chunas.

Kai kurie mokslininkai nori daugiau tokio šio fermento vaidmens įrodymų. „Nors panašu, kad atvirkštinė transkriptazė dalyvauja, dar reikia daug nuveikti, kol taip yra iš tiesų,” sako su tyrimu nesusijęs virologas Johnas Coffinas iš Tuftso universiteto Bostone. O virologas Stevenas Wolinsky'is iš Šiaurės Vakarų universiteto Feinbergo medicinos mokyklos Čikagoje įspėja, kad AL pacientų gydymas atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais būtų dar pernelyg ankstyvas. „Tiesiog dar neturime duomenų” paremiančių jų naudojimą.

Kitų organų ląstelėse ar skirtinguose genuose, kurie aktyvūs smegenyse, Chun su kolegomis somatinės rekombinacijos neaptiko. Tačiau, Faulkneris mano, kad šis procesas gali veikti ir kituose genuose. Tai gali būti visiškai naujas smegenų diversifikacijos mechanizmas. Jei tokia somatinė rekombinacija vyksta neuronuose, ji gali būti susijusi ir su kitomis smegenų ligomis, pavyzdžiui, Parkinsono liga.

Mitch Leslie
www.sciencemag.org

Parengta pagal:
‘Landmark study’ shows brain cells revamp their DNA, perhaps sparking Alzheimer’s disease

Informacija iš: Technologijos.lt