Kaip veikia koronaviruso vakcina? Paaiškino jų kūrimo technologiją – tokios pasaulis dar neregėjo

(Paranormal) Likus kelioms dienoms iki savo 91-ojo gimtadienio, Margaret Keenan tapo pirmuoju žmogumi pasaulyje, gavusiu „Pfizer“/“BioNTech“ COVID-19 vakciną jau po klinikinių bandymų etapo.

Anglijos Koventrio universitetinėje ligoninėje jai buvo buvo suleista pirmoji iš dviejų vakcinos dozių, taip pradedant skiepų kampaniją prieš virusą, kuris nuo pandemijos pradžios visame pasaulyje jau užkrėtė daugiau nei 75 milijonus žmonių ir nužudė 1,6 milijono.

Antruoju paskiepytu žmogumi tapo 81 metų vyras, vardu Williamas Shakespeare'as (ir ne, tai nėra juokelis. Nors su tuo galbūt nesutiktų W.Shakespearo tėvai).

M.Keenan ir W.Shakespeare'as taip pat yra pirmieji žmonės, kurie gavo skiepus, sukurtus remiantis mRNR technologija (neskaitant tų, kurie dalyvavo klinikiniuose vakcinos tyrimuose). Ši palyginus nauja technologija, kurios pagrindą sudaro sintetinė genetinio kodo grandinė, vadinama „žinianeše RNR“ (angl. messenger RNA, mRNA), iki šiol dar nebuvo patvirtinta jokiai pasaulyje naudojamai vakcinai.

Tačiau COVID-19 pandemija tapo netikėtu mRNR vakcinų koncepcijos įrodymu, kuri, kaip portalui „Live Science“ sakė ekspertai, ateityje gali dramatiškai pertvarkyti vakcinų kūrimą. Iš tikrųjų dvi – „Pfizer“/„BioNTech“ ir „Moderna“ – vakcinos veiksmingai užkerta kelią naujojo koronaviruso infekcijai, atitinkamai 95 ir 94,1 proc. atvejų.

Gruodžio 10 d. ekspertų grupė balsavo ir rekomendavo JAV Maisto ir vaistų administracijai (FDA) suteikti skubų patvirtinimą „Pfizer“ vakcinai. Sveikatos priežiūros darbuotojai ir pažeidžiamai grupei priklausantys asmenys JAV turėtų pradėti gauti „Pfizer“ skiepus jau šią savaitę. „Moderna“ vakcina patvirtinimo greičiausiai sulauks pačiu artimiausiu metu.

COVID-19 tikrai sukuria motyvaciją sparčiai gaminti naujas vakcinas – tokias, kaip mRNR vakcinas, sako De Montforto universiteto (Anglija) virusologė ir vyresnioji molekulinės biologijos dėstytoja Maitreyi Shivkumar. „SARS-CoV-2 virusui sukurtą technologiją galime labai lengvai perkelti į kovą prieš kitus atsirandančius patogenus“, – teigia ji.

Šiame straipsnyje paaiškinsime, kaip veikia mRNR vakcinos – ir kodėl jos gali taip ryškiai pakeisti vakcinų kūrimą.

Pasinaudojimas natūraliu procesu

mRNR vakcinos yra įkvėptos visiškai įprastos biologijos.

Organizmo ląstelėse yra saugoma DNR (deoksiribonukleorūgštis), kurioje yra užkoduotos baltymų gamybos instrukcijos. Kai ląstelei reikia pagaminti baltymą, ji nukopijuoja atitinkamas instrukcijas į RNR molekulę-žinianešę – vieną atskirą genetinės medžiagos grandinę.

Ląstelėse esančios „mašinos“, vadinamos ribosomomis, seka instrukcijas kode, jas perskaito ir sukuria tinkamus statybinius elementus, iš kurių galima sukonstruoti baltymą. Baltymai yra esminiai kūno „darbininkai“, formuojantys ląstelių struktūrą, gaminantys audinius, skatinantys chemines reakcijas ir siunčiantys pranešimus – be baltymų organizmas išvis neveiktų.

Maždaug prieš tris dešimtmečius mokslininkai suprato, kad laboratorijoje įmanoma susintetinti mRNR, pasiųsti ją į žmogaus ląsteles ir panaudoti paties žmogaus kūną tam, kad šis pagamintų bet kokį norimą baltymą – pavyzdžiui, tokį, koks galėtų padėti kovoti su įvairiomis organizmo ligomis, pradedant vėžiu iki baigiant kvėpavimo takų ligomis. 1990 m. Viskonsino universiteto ir biotechnologijų kompanijos „Vical Incorporated“ tyrėjai išsiaiškino, kaip padaryti mRNR, kuri pelių ląsteles priverstų kurti baltymus, rašo „Business Insider“.

Dešimtajame praėjusio amžiaus dešimtmetyje Vengrijoje gimusi mokslininkė Katalin Karikó ėmėsi šios užduoties – tačiau susidūrė su kliūtimis. Didžiausia jų buvo ta, kad pelių imuninė sistema sintetinę mRNR laikė svetima ir ją naikino, kartais net sukeldama pavojingą uždegiminį atsaką.

Praėjus dešimtmečiui, dirbdama Pensilvanijos universitete, K.Karikó ir jos bendradarbis dr. Drew Weissmanas suprato, kad jie gali sintetinei mRNR sukurti „nematomą apsiaustą“ – sukeisdami dalį mRNR kodo su šiek tiek modifikuotu kodu. Šis nedidelis pakeitimas leido sintetinei mRNR patekti tiesiai į ląsteles nesukeliant imuninės sistemos atsako – o atradimą mokslininkai paskelbė keliuose straipsniuose, rašo „STAT News“. Šie rezultatai atkreipė dviejų mokslininkų dėmesį: vieno, kuris vėliau padėjo sukurti „Moderna“ – ir kito, kuris padėjo sukurti „BioNTech“ skiepus.

Nė viena įmonė iš pradžių nesiruošė kurti mRNR vakcinų nuo infekcinių ligų – tačiau galiausiai tyrimai pradėjo krypti į šią sritį ir buvo pradėti gripo, citomegaloviruso ir Zika viruso vakcinų kūrimo darbai.

Bet tada atsirado naujasis koronavirusas SARS-CoV-2 – ir šis mirtinas virusas suteikė unikalią galimybę išbandyti, kiek ši technologija gali būti efektyvi, stambiu mastu.

Šių metų sausio 10 d. Kinijos mokslininkai pirmą kartą internete paskelbė naujo koronaviruso genetinę seką. Remiantis rugsėjo 3 d. žurnale JAMA paskelbtu straipsniu, po savaitės D.Weissmanas ir jo komanda Pensilvanijos universitete jau pradėjo kurti sintetinę mRNR, ir „Moderna“ su „Pfizer“ licencijavo jos formulę.

Per 66 dienas nuo viruso genetinės sekos paskelbimo, „Moderna“, bendradarbiaudama su JAV Nacionaliniu alergijos ir infekcinių ligų institutu, sukūrė vakciną ir pradėjo pirmąjį klinikinių tyrimų etapą JAV.

Penkios iš šiuo metu kliniškai bandomų vakcinų yra mRNR vakcinos – ir nors jos pagamintos pagal skirtingus „receptus“, visos jos naudoja tą pačią pagrindinę koncepciją.

Tiek „Moderna“, tiek „Pfizer“ vakcinos yra sudarytos iš sintetinės mRNR, kurioje įrašytas naujojo koronaviruso smaigalio baltymo kodas. mRNR yra apgaubta riebiomis nanodalelėmis, kurios panašiai kaip Trojos arklys įsiskverbia į žmogaus ląstelę ir jai pateikia viruso smaigalio formavimo instrukciją, nesužadindama visos paciento imuninės sistemos. mRNR patekus į ląstelę, ši sukuria smaigalio baltymą, kuris savo ruožtu skatina imuninę sistemą pradėti gaminti gynybines ląsteles – ir taip imasi organizmo apsaugos nuo SARS-CoV-2.

„Apsimetant virusine injekcija“

„Moderna“ ir „Pfizer“ sukurtos vakcinos tokios sėkmingos greičiausiai yra todėl, kad aktyvindamos du pagrindinius organizmo imuninius atsakus, jos „imituoja virusinę infekciją“, sako Kalifornijos universiteto Infekcinių ligų ir medicinos skyriaus mikrobiologijos, imunologijos ir molekulinės genetikos profesorius dr. Otto Yangas.

Šiuo atveju labiau yra žinomas atsakas, susijęs su antikūnais: ląstelės išskiria savo pagamintus smaigalio baltymus, o tai paskatina imuninę sistemą sukurti prieš juos nukreiptus antikūnus, pasakoja mokslininkas.

Antikūnų esama kraujyje, audiniuose ir skysčiuose – tačiau jie negali patekti į virusą, kuris jau yra ląstelės viduje – „tad, imuninė sistema jau yra sukūrusi būdą, kaip tokią problemą spręsti“ – aiškina Dr. O.Yangas.

Tokioje reakcijoje dalyvauja vadinamosios T ląstelės (arba ląstelės-žudikės, dar žinomos kaip CD8 T ląstelės). Šios „žudikės“ nuskaito ląstelių paviršius – ant jų paviršiaus būna maži visų baltymų, kuriuos ji gamina, kiekiai – ir sunaikina virusu užkrėstąsias ląsteles. SARS-CoV-2 vakcina taip pat gali įsmeigti „įspėjamąją vėliavėlę“, skirtą T ląstelėms: po to, kai mRNR paragina ląsteles gaminti smaigalio baltymą, ląstelių paviršiuje pasirodo šio baltymo fragmentai.

Palyginus su labiau tradicinėmis vakcinomis – tokiomis kaip gripo ar pasiutligės vakcinos, kurios gaminamos iš dezaktyvuoto patogeno ar jų tikslinių baltymų versijų – mRNR technologija vakcinoms teikia didelį pranašumą. Nebegyvų virusų vakcinos negali patekti į ląsteles, todėl tik inicijuoja antikūnų gamybą – bet ne „žudikių“ T ląstelių atsaką, aiškina mokslininkas.

Tokios vakcinos, kaip Oksfordo, taip pat rodo didelį potencialą vakcinų kūrimo ateityje, portalui „Live Science“ sako ekspertai. Pasak Amerikos medikų asociacijos žurnalo (angl. The Journal of the American Medical Association, JAMA) tokios vektorinės vakcinos, palyginus su mRNR vakcinomis, yra žymiai geriau ištirtos.

Tačiau Oksfordo vakcina, sukurta kartu su „AstraZeneca“, parodė mažesnį efektyvumą, nei mRNR vakcinos. Kaip skelbiama žurnale „The Lancet“, paskutiniojo etapo tyrimuose šie skiepai tais atvejais, kai buvo suleistos dvi vienodo stiprumo dozės, buvo efektyvūs tik 62 proc. atvejų, o kai pirma buvo suleidžiama pusė dozės, o paskui – pilna, efektyvumas buvo 90 proc.

Tiksliai neaišku, kodėl taip yra – tačiau labiausiai tikėtina, kad skyrus visą dozę, skiepai tiesiog nustelbia žmogaus imuninę sistemą. Nes be smaigalio baltymų, adenovirusai taip pat turi ir nuosavų baltymų. Kadangi visi šie baltymai žmogaus organizmui yra svetimi, imuninė sistema ima kurti gynybą nuo jų visų.

„Nėra taip, kad imuninė sistema turėtų kokių nors nurodymų, į kuriuos galėtų atsakyti „gerai, aš turėčiau kurti atsaką tik prieš va šitą smaigalio baltymą“, – sako dr. O.Yangas. Tuo tarpu mRNR vakcinos imuninei sistemai duoda būtent tokią tikslią užduotį, kad ji reaguotų tik į smaigalio baltymą.

Tačiau prieš sakydami, kad mRNR vakcinos yra iš esmės geresnės nei kitos, mokslininkai turi matyti išsamius tyrimų duomenis, o ne rinkti informaciją iš „spaudos pranešimų nuotrupų“, pastebi dr. O.Yangas.

Taip pat dar nėra žinoma, kiek truks mRNR vakcinos sukeltas imuninis atsakas.

Apibendrinant, mRNR vakcinos yra pirmoji technologija, leidžianti suaktyvinti „žudikių“ T ląstelių atsaką, „nepasiūlant“ organizmui ištiso gyvo viruso, aiškina mokslininkas. Nors retai, bet „gyvos“, tačiau susilpnintos virusinės vakcinos vis dėlto turi nedidelę riziką sukelti rimtesnę ligą – o mRNR vakcinos, kiek žinoma, to nedaro, priduria jis.

mRNR vakcinos nepatenka į mūsų DNR, kuri yra saugoma vidiniame ląstelės branduolyje, o pati mRNR paprastai suyra po kelių dienų, sako M.Shivkumar.

Pirmąją dieną, kai „Pfizer“ vakcina buvo skirta keliems tūkstančiams žmonių – ir dviems žmonėms, kurie jau ir anksčiau buvo patyrę sunkias alergines reakcijas, buvo pasireiškę panašūs į anafilaksiją simptomai. Todėl JK reguliavimo agentūra paragino žmones, sergančius sunkiomis alergijomis, vengti šios vakcinos.

Tačiau ekspertai sako, kad dauguma žmonių neturėtų jaudintis, nes šis atvejis nėra visiškai netikėtas – nes alerginės reakcijos gali pasireikšti naudojant daugybę vakcinų, teigia „Live Science“.

„Nemanau, kad mRNR vakcinos sukelia žymiai didesnę sunkios alerginės reakcijos tikimybę nei kitos vakcinos“, – sako Ilinojaus universiteto mikrobiologijos ir imunologijos katedros docentas Justinas Richneris (kuris anksčiau kaip podoktorantas bendradarbiavo su „Moderna“ kuriant jų kol kas dar nepatvirtintą mRNR vakciną kovai su Zika virusu), pažymėdamas, kad mRNR vakcinos tyrimų saugumo duomenys labai panašūs į kitų vakcinų tyrimų.

„Manau, mRNR vakcinose alerginė reakcija kaip tik yra mažiau tikėtina – nes gamybai nereikia kiaušinių, kaip kitoms vakcinoms“, – sako jis. Dauguma gripo vakcinų gaminamos naudojant kiaušinius, todėl jose gali būti kiaušinio baltymų, aiškina JAV Ligų kontrolės ir prevencijos centrai.

Kodo pakeitimas

Dar vienas didžiulis mRNR vakcinų privalumas yra tai, kaip greitai ir lengvai jas galima sukurti.

„Visas mRNR platformos grožis yra tame, kad galima lengvai pakeisti genetinį kodą“, – sako J.Richneris. Teoriškai, jei mokslininkai žino, į kokius viruso baltymus reikia nusitaikyti, kad būtų sustabdytas žmogiškųjų ląstelių užkrėtimas – pavyzdžiui, SARS-CoV-2 atveju tai būtų smaigalio baltymai – jie gali naudoti tą pačią platformą, kuri buvo sukurta kitoms vakcinoms, tiesiog pakeisdami smaigalio baltymo kodą kitu reikiamo baltymo kodu.

Tačiau tikroji problema yra surasti teisingą taikinį, teigia J.Richneris.

Kadangi mokslininkai jau anksčiau atliko panašių koronavirusų – pavyzdžiui tų, kurie sukėlė Sunkų ūminį kvėpavimo sindromą (SARS) ir Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromą (MERS) – tyrimus, tad iš anksto žinojo, kad smaigalio baltymas tikriausiai yra optimaliausias taikinys, pasakoja mokslininkas. Tačiau su kitais virusais mokslininkų gali nelydėti tokia sėkmė.

mRNR vakcinos yra pigesnės, lengviau ir greičiau sukuriamos, ir teoriškai jos yra lengviau gaminamos masiniam naudojimui, palyginus su tradicinėmis vakcinomis. Taip yra todėl, kad senesnės vakcinų technologijos priklauso nuo viruso ar baltymų auginimo laboratorijoje, sako M.Shivkumar. Tradicinės vakcinos dažnai auginamos kiaušiniuose ar ląstelėse, o vėliau silpninamos ar „nužudomos“.

Tuo tarpu gavę žinių apie patogeną, mokslininkai gali susintetinti ir paruošti mRNR vakciną pristatymui maždaug per savaitę, teigia J.Richneris. „Tuo tarpu kuriant tradicinę vakciną, šis procesas užtruks mažiausiai mėnesį, o paprastai – ir kelis mėnesius“, – pastebi jis.

mRNR yra cheminė medžiaga, kurią gaminant gamykloje (pvz., mėgintuvėlyje ar rezervuare) ir „tinkamai sureguliavus vamzdyną“, galima pagaminti palyginus lengvai, teigia mokslininkas.

„Ateityje tokia gamyba bus didelis privalumas. „Pfizer“ neseniai patyrė gamybinius uždelsimus, tačiau šie vėlavimai buvo tik todėl, kad tokia mRNR vakcina masiškai gaminama pirmą kartą“, – teigia J.Richneris.

Vis dėlto šis lengvas genetinis pakeitimas nėra vienintelis mRNR vakcinų privalomas.

„Oksfordo vakcina yra tradiciškesnė. Prieš COVID-19 pandemiją grupė, kurianti Oksfordo vakciną, kūrė skiepus nuo koronaviruso, sukeliančio MERS, tad dabar nuo to ir „atsispyrė“, – sako M.Shivkumar. Bet vektorinių adenoviruso vakcinų atvejais mokslininkai turi pasikliauti lėtesniais biologiniais procesais – būtent adenoviruso auginimu laboratorijoje.

Teoriškai, mRNR vakcinos gali užkirsti kelią bet kokiam virusui – ir vieną dieną, anot JAMA, net gali pradėti vienu metu kovoti su keliais patogenais. Tačiau praktiškai turbūt niekada nesužinosime jų universalumo galimybių.

„SARS-CoV-2 nėra „ypač sunkus virusas“, – sako Scrippso tyrimų instituto (JAV) imunologijos ir mikrobiologijos profesorius Dennisas Burtonas. Tikriausiai ateityje susidursime su „sunkesniais išbandymais ir tada galėsime geriau įvertinti, kiek universalios galėtų būti mRNR vakcinos. Vis dėlto yra visos prielaidos, kad mRNR gali būti tikrai revoliucinga – tačiau reikia daugiau informacijos, kad galėtume būti tikri, portalui „Live Science“ teigia mokslininkas.

Bet kokiu atveju, kad ir kaip greitai mRNR vakcinose galima būtų pakeisti genetinę informaciją, negalima atmesti saugumo procedūrų – tad net ir naujų mRNR vakcinų perdavimą masiniam naudojimui visada pristabdys klinikiniai bandymai.

Arktinės temperatūros

Nepaisant didelių privalumų, mRNR vakcinos vis dar turi ir tam tikrų apribojimų. Pavyzdžiui, dabar „Pfizer“/“BioNTech“ mRNR vakcina turi būti laikoma tiesiog arktinėje -70 Celsijaus laipsnių temperatūroje. „Ypač besivystančiose šalyse – ir šalyse, kur neįmanoma visur turėti tokių šaldiklių – manau, kad tai vis dar nėra idealus sprendimas, todėl vis tiek reikėtų pasikliauti ir tradiciškesnėmis vakcinomis“, – sako M.Shivkumar.

„Moderna“ vakcina gali būti laikoma šaldiklyje prie -20 Celsijaus laipsnių temperatūros. Dviejų vakcinų laikymo sąlygų skirtumas greičiausiai priklauso nuo „receptų“, kurį bendrovės naudojo jas gamindamos. Ypač žema temperatūra gali išlaikyti stabilesnį nanodalelių apvalkalą arba mRNR, aiškina dr. O.Yangas.

Bet jei mRNR vakcinas būtų galima laikyti ir transportuoti aukštesnėje temperatūroje, turint omenyje įspūdingą jų veiksmingumą, M.Shivkumar sako galinti įsivaizduoti, kad jos smarkiai pakoreguotų padėtį visame pasaulyje.

Ir ateityje „Pfizer“ gali pagerinti vakciną, kad ji būtų stabilesnė esant ir aukštesnei temperatūrai, sako J.Richneris.

Anksčiau mRNR vakcinos nesukėlė pakankamai stipraus atsako, palyginus su labiau tradicinėmis vakcinomis, teigia M.Shivkumar. „Kadangi naudojant mRNR naudojamas labai mažas jos kiekis ir ji greitai suyra, pagaminamų baltymų kiekis būdavo irgi santykinai mažesnis, nei tuo atveju, kai pacientui suleidžiamas pats baltymas arba susilpnintas virusas“, – sako ji.

Tačiau akivaizdu, kad mokslininkai išsiaiškino, kaip padaryti mRNR tiek stabilią, kad ji sukeltų stiprų imunitetinį atsaką. Nors tai reikėtų tikrinti su kiekvienu patogenu, akivaizdu, kad technologija tikrai patobulėjo, pastebi M.Shivkumar.

Taip pat svarbu suprasti, kaip šios vakcinos veiks vaikų ir pagyvenusių žmonių atvejais, sako Ohajo valstijos Nacionalinės vaikų ligoninės Infekcinių ligų vadovas Octavio Ramilo. Nes nors tarp vakcinos bandytojų buvo visai nemažai vyresnio amžiaus žmonių, vaikų visiškai nebuvo. Vaikai į vakcinas gali reaguoti kitaip nei suaugusieji. Ypač kūdikiai – nes jų imuninė sistema per pirmuosius gyvenimo metus dramatiškai pasikeičia.

Todėl reikia turėti kelias vakcinų platformas – ir gerai suprasti, kaip jos veikia skirtingose situacijose“, – apibendrina O.Ramilo.

Ir jei po daugelio metų pasirodys kitas naujas virusas – reikia tikėtis, kad jau būsime pasimokę iš 2020-ųjų. Pandemija tapo „koncepcijos įrodymu“, kurio laukė mRNR ekspertai, sako dr. O.Yangas.

Greičiausiai sukurta vakcina, pasirodžiusi iki COVID-19 pandemijos, buvo kiaulytės vakcina, kuriai sukurti ir licencijuoti 1967 m. prireikė ketverių metų. O neskaitant metų, kurių prireikė pačiai vakcinai sukurti, Ebola skiepai buvo greičiausiai išbandyti. Klinikiniai tyrimai, kurie užtruko mažiau nei metus, vyko per Ebolos protrūkį visoje Vakarų Afrikoje.

Bet visa tai vyko tada, kai pasaulis dar nebuvo susidūręs su mirtina pandemija (epidemija viso pasaulio mastu).

Praėjus vos devyniems mėnesiams nuo pandemijos pradžios tai, kad jau yra baigtos tiek naujos vakcinos, tiek jų klinikiniai tyrimai, yra gana įspūdinga, įsitikinęs dr. O.Yangas. „Kai kalbame apie tai, kad vakcina gali būti patvirtinta FDA po kelių mėnesių nuo tada, kai ji pirmą kartą buvo išbandyta su žmonėms, reikia suprasti, kad tai yra nepaprastai didelis greitis. Ir nesu tikras, ar tai galėtų vykti dar kaip nors greičiau“, – apibendrina jis.

Parengta pagal „Live Science“. Šaltinis: lrytas.lt