Paskutinių metų tyrimai patvirtino prieš-vėžinį (anti-tumorigenezinį) kanabinoidų poveikį, įskaitant Δ9 tetrahidrokanabinolį (Δ9-THC), sintetinius agonistus, endokanabinoidus ir endokanabinoidų nešėjų ir degradavimo inhibitorius (slopintojus).  Iš tiesų, kanabinoidai pasireiškia priešuždegiminiu ir pro-apoptotiniu poveikiu (skatinančiu pažeistų ar mutavusių ląstelių mirtį) ir jau žinoma, kad jie riboja auglio neovaskuliarizaciją (patologišką naujų kraujagyslių susiformavimą aplink auglį), vėžio ląstelių migraciją, sukibimą (adheziją), invaziją ir metastazes. Tačiau klinikininis Δ9-THC ir papildomų kanabinoidų agonistų naudojimas dažnai ribotas dėl nepageidaujamo šalutinio psichotropinio poveikio, todėl paskutiniais metais žymiai išaugo susidomėjimas nepsichotropiniu kanabinoidu, tokiu kaip kanabidiolis (CBD), struktūriškai panašiu į Δ9-THC. Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys bus nukreiptas į CBD skirtingų vėžio formų įvairių genezės etapų moduliavimo efektyvumą ir CBD/CBD analogų kaip alternatyvių gydomųjų medžiagų svarbą.

Endokanabinoidinė sistema: trumpa apžvalga

Endokanabinoidinė sistema (eCB) yra neseniai atrasta signalų perdavimo sistema, susidedanti iš kanabinoidų receptorių CB1 ir CB2,  riebalinių ligandų, endokanabinoidų (eCBs), tokių kaip N-arachidonoiletanolamidas (anandamidas, AEA) ir 2- arachidonoilglicerolis (2-AG) ir susijusių fermentinių pagalbinių komponentų (transporterių, biosintezės ir degradacijos fermentų).

Kanabinoidų CB1 ir CB2 receptoriai yra su G baltymu susiję receptoriai: CB1 receptoriai yra daugiausiai pasisikirstę centrinėje nervų sistemoje (CNS) ir nežymiai periferijoje, o CB2 receptoriai labiausiai paplitę imuninėje sistemoje, o CNS jų yra daug mažiau. Endogeniniai ligandai AEA ir 2-AG abu yra arachidono rūgšties produktai, gauti iš fosfolipidinių pirmtakų aktyvavus specifinį fosfolipazės fermentą. Vėliau atrasta dar keletas eCBs ligandų, įskaitant N-arachidonoildopaminą, N-arachidonoilgliceroleterį ir O-arachidonoiletanolaminą.

AEA ir 2-AG biosintezės ir metabolizmo keliai yra nevienodi. AEA gaminama iš fosfolipidinio pirmtako N- arachidonoilfosfatidiletanolamino, svarbiausia, esant tiesioginei konversijai, katalizuojamai selektyvios N-acyl-fosfatidiletanolamino fosfodiesterazės. 2- AG sintetinamas aktyvuojant fosfolipazę C ir pasigaminus  diacigliceroliui, kuris verčiamas 2-AG veikiant diaglicerolio lipazei. Po reasorbcijos, AEA fermento riebalų rūgščių amido hidrolazės (FAAH) hidrolizuojamas į arachidono rūgštį ir etanolaminą, o 2-AG pirmiausiai monoaciglicerolio lipazės metabolizuojams į arachidono rūgštį ir glicerolį. Be CB1 ir CB2 receptorių, eCBs gali rištis prie kitų receptorių, pvz. AEA gali aktyvuoti vaniloidinį  1 tipo  receptorių- TRPV1. Be to, kiti menami kanabinoidiniai receptoriai yra „orphan“ su G baltymu susiję receptoriai GPR55 ir peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai PPAR. Tačiau dažniausiai AEA ir 2-AG taikiniai yra CB1 ir CB2 receptoriai, kurie jų yra veikiami skirtingu stiprumu. AEA abiem atvejais turi didžiausią  stiprumą , o 2-AG abiem atvejais turi didžiausią poveikį.

Fiziologiniai ir patofiziologiniai veiksniai lemia endokanabinoidų išskyrimą, kuris atitinkamai aktyvuoja kanabonoidinius receptorius. Todėl eCBs gaminami ir išskiriami pagal poreikį skylant membranos fosfolipidiniams pirmtakams.

Išsėtinė sklerozė, nugaros smegenų pažeidimai, neuropatinis skausmas, vėžys, arterosklerozė, miokardo infarktas, hipertenzija, glaukoma, nutukimas/metabolinis sindromas ir osteoporozė yra keletas iš ligų, kurios susiję su eCB sistemos pokyčiais, tuo pagrindžiant naujų gydymo strategijų, paremtų eCB sistemos funkcijų atstatymu, kūrimą.

Terminas „kanabnoidai“ apima daugiau kaip 100 terpenofenolių, išgautų iš Cannabis sativa, tai pat sintetinius komponentus, kurie tiesiogiai ar netiesiogiai sąveikauja su kanabinoidiniais receptoriais. D9 –THC yra labiausiai psichoaktyvus augalo Cannabis sativa komponentas ir jo biologinis aktyvumas, kaip ir sintetinių kanabinoidinių komponentų (sintetinių komponentų, veikiančių kanabinoidinius receptorius) pirmiausiai pasireiškia per CB1 ir CB2 receptorius. Kanabinoidai yra toliau klasifikuojami į fitokanabinoidus (skirstomi į skirtingas kategorijas pagal jų cheminę struktūrą- Δ9-THC, D8-THC, kanabinolis, CBD ir kanabiciklolis), sintetinius komponentus, veikiančius kanabinoidinius receptorius ir endokanabinoidus, kurie yra gaminami paties organizmo.

Kanabinoidų vaidmuo gydant vėžį

Šiuo metu vėžiu sergantiems pacientams kanabinoidai skiriami vėmimo, išsekimo ir skausmo malšinimui, kurie dažniausiai lydi ligonius. Didelis žingsnis į priekį gydant vėžį kanabinoidais buvo žengtas, kai buvo nustatyta, kad šie komponentai gali būti nukreipiami vėžio ląstelėms naikinti. 1975 Munson ir bendraut. parodė, kad Δ9-THC, Δ9-THC ir kanabidiolis sustabdė Lewis plaučių adenokarcinomos ląstelių augimą in vitro ir in vivo pelių modeliuose, skiriant geriamą formą. Susidomėjimas priešvėžinėmis kanabinoidų savybėmis atsinaujino kai tik buvo atrasta endokanabinoidinė sistema ir specifinių kanabinoidinių receptorių klonavimas. Nuo tada keletas kanabinoidų parodė antiproliferacinį ir proapoptotinį poveikį įvairioms vėžio formoms (plaučių, gliomos, skydliaukės, limfomai, odos, kasos, gimdos, krūties, prostatos ir žarnyno karcinomai) in vitro ir in vivo. Be to, paskutiniu metu išaiškėjo ir antitumorigeninės kanabinoidų savybės, kurios pasireiškia gebėjimu užkirsti kelią neovaskuliarizacijai, vėžio ląstelių migracijai, adhezijai, invazijai ir metastazavimui.

Kaip bebūtų, klinikinis Δ9-THC ir sintetinių agonistų naudojimas dėl nepageidaujamo psichotropinio efekto dažnai yra apribotas, todėl paskutiniu metu ypatingai išaugo susidomėjimas kitais kanabinoidais, neturinčiais psichotropinio poveikio, tokiais, kaip kanabidiolis. Įdomu tai, kad kanabidiolis neturi psichotropinio poveikio bei labai silpnai siejasi su CB1 ir CB2 receptoriais ir neseniai buvo pastebėta, kad jis labai stipriai veikia kaip CB1 receptoriaus antagonistas in vitro modelyje su pelių sėklidžių lataku  ir smegenų audiniais. Taip pat jis veikia kaip atvirkščias žmogaus CB2 receptoriaus agonistas. Be to, kiti, menami molekuliniai CBD taikiniai yra TRPV, 5-HT1A, GPR55 ir PPAR gama receptoriai (1 pav.).

1 pav. Keletas potencialių biologinių CBD taikinių

Be privalumų gydant skausmą, spazmus ir kitas CNS patologijas, tyrimai parodė CBD antiproliferacines, proapoptotines savybes ir gebėjimą sustabdyti vėžio ląstelių migraciją, adheziją ir invaziją.

Šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi į naujausius CBD keleto vėžio formų tumorigenezės moduliavimo efektyvumo įrodymus.

1 lentelė Kanabidiolio poveikis skirtingoms vėžio formoms

CBD ir krūties vėžys

2006 m. buvo pirmą kartą parodyta, kad CBD stipriai ir selektyviai sustabdė įvairių krūties vėžio ląstelių augimą (MCF7, MDA-MB-231) su apie 6 μM  IC50 i ir sveikose ląstelėse pasireiškė žymiai mažesniu stiprumu. CBD ir CBD gausūs ekstraktai (su 70 proc. CBD su kitais mažesnio kiekio kanabinoidais) taip pat sumažino ksenograftų augimą, gautų iš pelėms suleistų žmogaus MDA-MB-321 ląstelių ir sumažino plaučių metastazių infiltraciją krūties karcinomos ląsteles suleistų į galinę leteną. Šalia visų kitų ląstelinių ir molekulinių veikimo mechanizmų, manoma, CBD susijęs su tiesiogine TRPV1 aktyvacija ir/ar netiesiogine aktyvacija (per FAAH), taip pat oksidacinio streso sukėlimu. Vėliau, McAllister mokslininkų grupė parodė, kad be proliferacijos, CBD taip pat susijęs su kitais dviem esminiais krūties vėžio progresijos, invazijos ir metastazavimo žingsniais. Iš trijų skirtingų testuotų kanabinoidų grupių (fitokanabinoidai, veikiantys CB1 ir CB2 receptorius, fitokanabinoidai, be pastebimo CB1 ir CB2 receptorių veikimo ir sintetiniai kanabinoidai, veikiantys CB1 ir CB2 receptorius), CBD buvo efektyviausias žmogaus krūties vėžio ląstelių proliferacijos mažintojas, analogiškai kaip THC ir CP55940, mažinant tam tikras vėžio ląstelių (MDA-MB-231 ir linijas MDA-MB-436) ir buvo stipriausias MDA-MB-231 ląstelių migracijos mažintojas. Įdomu tai, kad CBD reguliuoja pagrindinių genų, susijusių su ląstelių proliferacija ir invazija raišką, per Id-1 ekspresijos mažinimą, pagrindinių spiralės-kilpos-spiralės (angl. helix-loop-helix) transkripcijos faktorių mažinimą, kurių per didelė raiška lemia krūties vėžio ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją. Todėl gebėjimas sumažinti Id-1 ekspresiją krūties vėžio ląstelėse yra tiesiogiai susiję su vėžio agresyvumo mažinimo efektyvumu.

Po ketverių metų ta pati mokslininkų grupė nustatė, kad žinomas CBD poveikis Id-1 ekspresijai yra susijęs su tarpląstelinių signalų reguliuojamos kinazės fosforilizacijos padidinimu (pERK). Iš tiesų, ERK inhibitorius, U0126, dalinai atstatė CBD paskatintą proliferacijos ir invazijos mažėjimą ir taip pat jo poveikį Id-1 raiškai. Be ERK reguliavimo didėjimo linkme, aktyviojo deguonies formos (ROS) susiję su CBD poveikiu ląstelių proliferacijai ir Id-1 ekspresijai, o ROS nukenksmintojas tokoferolis panaikino pasiektą CBD poveikį. Be to, šie autoriai pademonstravo, kad CBD buvo efektyvus sumažinant pirminę tumoro masę bei metastazinių židinių skaičių ir dydį in vivo.

Galiausiai, Shrivastava ir bendraaut. padarė dar didesnį įnašą, išsiaiškinant ląstelinio mechanizmo supratimą- kaip CBD sukelia krūties vėžio ląstelių mirtį. Jie parodė, kad tam tikros koncentracijos CBD sukėlė estrogenų receptorius turinčių ir estrogenų receptorių neturinčių vėžio ląstelių žūtį, nepriklausomai nuo CB1 ir CB2 receptorių ir TRPV1 aktyvavimo mechanizmo. Įdomu tai, kad efektyvios koncentracijos CBD, darančios poveikį vėžio ląstelėms, mažai veikė sveikas krūties ląsteles. Be to, mikroskopo pagalba pastebėtos morfologijos besiderinančios su autofagocitozės ir apoptozės koegzistavimu, o tai paskatinama endoplazminio tinklo (ER) streso ir Akt/mTOR/4EBP1 signalų perdavimo slopinimo. Be to, CBD sukeltas ROS gamybos padidėjimas yra esminis faktorius sukeliantis apoptozę ir autofagocitozę. Taip pat mokslininkai nustatė, kad CBD sumažina mitochondrijos membranos potencialą, duoda postūmį Beclin2 interaktyvaus baltymo (Bid) peralokavimui į mitochondriją ir citochromo C išskyrimui į citozolį ir galiausiai aktyvuoja vidinį apoptozės kelią.

Galiausiai, ryšys tarp CBD sukeltos apoptozinės ir autofagocitozinės ląstelių žūties buvo išaiškintas specifiniais inhibitoriais blokuojant kiekvieną ląstelių žūties formos kelią. Kaspazės nuslopinimas sumažino CBD sukeltą apoptozę ir baltyminių  markerių raišką, o autofagocitozės  nuslopinimas padidino apoptozę, kaip kompensacinį/ alternatyvų ląstelių žūties mechanizmą. Apoptozė: CBD sukeltos ląstelių žūties autofagocitozės santykis atrodo yra perduodamas per Beclin1, pagrindinės autofagocitozės procese signalus perduodančios molekulės. CBD paskatino Beclin1 skilimą ir tolesnį skilimo produktų patekimą į mitochondriją, kurioje per citochromo C išskyrimo padidinimą gali būti sukeliama apoptozė. Bendrai, šis darbas nušviečia, kad yra kompleksinis balansas tarp autofagocitozės ir per mitochondijas perduodamos apoptozės CBD sukeltame krūties vėžio ląstelių žūties procese ir sustiprina teiginį, kad CBD gali būti svarstoma, kaip alternatyvus agentas krūties vėžio gydymui. 2 paveiksle parodyta schema kurioje pavaizduoti signalų perdavimo keliai, susiję su CBD veikimu krūties vėžio atveju.

2 paveikslas CBD signalų perdavimo keliai krūties vėžio atveju

CBD ir glioma

CBD taip pat išreiškia antivėžines savybes gliomų atveju, glijų kilmės tumorai pasižymi dideliu morfologiniu ir genetiniu heterogeniškumu ir laikomi vienais iš labiausiai žalojančių neoplazmų, kurių yra aukštas proliferacijos lygis, agresyvi invazija ir atsparumas radioterapijai ir chemoterapijai.

Po to, kai Jacobsson ir bendraut. parodė atitinkamai serumo koncentracijai esantį CBD poveikį C6 pelių gliomos ląstelių proliferacijai, Massi ir bendraut. 2004 m. pranešė, kad CBD buvo efektyvus mažinant U87-MG ir U373 žmogaus gliomos ląstelių prolifeaciją in vitro sukeliant apoptozę. Įdomu tai, kad CBD neveikė sveikų glijų ląstelių gyvybingumo. Tumoro ksenograftus/ implantus patalpinus į nusilpusio imuniteto peles, in vivo intratumoralinis gydymas CBD žymiai sumažino tumoro augimą.

CBD antiproliferacinis veikimas yra nepriklausomas nuo kanabinoidinių ir vaniloidinių receptorių. CB2 receptoriaus antagonistas SR144528 pašalino CBD poveikį, tačiau silpnai ir laikinai. Dar svarbiau, jog į šioje studijoje pirmą kartą pranešama tai, kad CBD antivėžinis veikimas susijęs su oksidacinio streso sukėlimu- per padidėjusią ankstyvąją ROS gamybą, viduląstelinio glutationo išeikvojimu ir su GSH (glutadiono) fermentais susijusios veiklos padidėjimu. Atitinkamai, antiproliferacinis CBD poveikis buvo pašalintas antioksidanto tokoferolio. Svarbu tai, kad CBD nesukėlė ROC gamybos sveikose glijų ląstelėse.

Kaip vieną iš ląstelėje vykstančių veiksmų, susijusių su gliomos ląstelės mirtimi, CBD iššaukė citochromo C išskyrimą ir kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją, duodant užuominą apie vidinio ir išorinio apoptozės kelių dalyvavimą. Marcu ir bendraaut. vėliau patvirtino CBD didesnį efektyvumą sustabdant daugialypių glioblastomų ląstelių linijų augimą, nei Δ9-THC. Įdomu, kad kombinuojant CBD ir Δ9-THC gydymą, paaiškėjo, kad CBD padidino Δ9-THC glioblastomų ląstelių augimo sumažinimo efektą, bet ne invazijos. Sekančiai, Torres ir bendraaut. patvirtino kad kombinuotas CBD ir Δ9-THC gydymas žymiai sumažino žmogaus gliomos ląstelių gyvybingumą, padidindami ir autofagocitozę, ir apoptozę bei paskatindami kaspazės 3 aktyvaciją. Be to, kombinuotas submaksimalių (mažesnių, nei galimų skirti maksimalių) CBD ir Δ9-THC dozių skyrimas labiau sumažino išaugintų vėžio U87-MG ląstelių ksenograftų augimą plikose pelėse (susiplninto imunineto), nei šie komponentai atskirai, kas duoda prielaidą skirti kombinuotą gydymą, kuris sumažintų reikiamą psichoaktyvaus Δ9-THC kiekį.

Kombinuoto gydymo sinergetinis efektas įtakoja in vitro ląstelės ciklo areštą, ROS sukėlimą ir apoptozės paskatinimą per pastovią kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją bei per tam tikrą tarpląstelinius signalus reguliuojančios kinazės ERK moduliaciją. Toks poveikis nebuvo pasiektas nei vieno komponento atskirai, kad duoda prerogatyvą jų naudojimui kartu. Skirtingai, nei Marcus duomenys, mūsų neseniai gauti rezultatai (Dr. Valenti, University of Insubria, Varese, pers. comm.) parodė, kad abiejose U87-MG ir Δ9-THC-atspariose T98G žmogaus gliomos ląstelių linijose CBD stipriai sumažino dvi signalus perduodančias molekules, kritiškai svarbias tumoro proliferacijai, ERK ir I3K/

Akt. Be to, jis nuslopino hipoksijos sukeliamą trankripcijos faktorių HIF-1a, vieną iš pagrindinių veiksnių ląstelės gyvybingumui, judrumui ir tumoro angiogenezei. Todėl šių trijų molekulių slopinimas yra keletas iš daugelio CBD antineoplastinės veiklos molekulių taikinių.

Tolesni gliomos tumoro audinių, paimtų iš plikų pelių, gydytų CBD in vivo biocheminiai tyrimai, parodė žymų 5-LOX aktyvumo ir turinio sumažėjimą, taip pat ir žymią FAAH stimuliaciją ir AEA sumažėjimą.

Be to, kad CBD sumažino ląstelių augimą, jis taip pat sumažino gliomos ląstelių migraciją ir invaziškumą atlikus testą (Boyden chamber test), veikiant mažesnėmis dozėmis nei reikalinga sustabdyti proliferaciją. CBD antimigracinis poveikis nebuvo sustabdytas selektyviais kanabinoidų receptorių antagonistais ar pertusio toksino skyrimu prieš gydymą, kas teigia apie sąsajos su klasikiniais kanabionoidų ir/ar su Gi/o proteinu susietais receptoriais nebuvimą.

Matomai, CBD stabdo gliomos proliferaciją ir invaziją per sudėtinius mechanizmus, kaip pavaizduota lentelėje žemiau.

CBD ir leukemija/limfoma

Gallily ir bendraaut. pateikė pirmuosius faktus, teigiančius apie galimybę CBD naudoti limfoblastinių ligų gydymui. Jie parodė, kad gydymas CBD per kaspazės 3 aktyvciją sukėlė apoptozę žmogaus ūmios mieloidinės leukemijos HL-60 ląstelių linijose, o žmogaus monocitams iš sveiko žmogaus neturėjo jokios įtakos.

Vėliau, McKallip ir bendraaut. naudodami pelių EL-4 limfomos ląstelių linijas ir žmogaus Jurkat ir Molt-4 leukemijos ląstelių linijas parodė, kad paveikimas CBD lėmė žymų CB2 receptorių perduodamą gyvybingų ląstelių sumažėjimą, o taip pat apoptozę in vivo ir in vitro.

Jurkat ląstelėse, paveikimas CBD nulėmė kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją, poli (ADP ribozės) polimerazės skilimą ir pilną Bid sumažėjimą, kas leidža spręsti apie tarpusavio sąsają tarp vidinių ir išorinių apoptozės sukėlimo kelių. Be to, veikimas CBD lėmė mitochondrijos membranos potencialo sumažėjimą ir atitinkamai citochromo C išskyrimą. Kaip ir kitų tumoro ląstelių atveju, CBD apoptozės sukėlimui buvo reikalinga padidėjusi ROS gamyba. Galiausiai, CBD sumažino p38 mitogeno aktyvinamo proteino kinazės lygį ir šis efektas buvo blokuotas selektyviu CB2 receptoriaus antagonistu arba ROS nukenksmintoju.  Be to, gydymas CBD žymiai sumažino tumoro imtį (tumor burden) ir padidino apoptozinių tumorų lygį EL-4 turinčiose pelėse.

Apibendrinus rezultatus galima teigti, kad CBD veikdamas per CB2 receptorius ir ROS gamyba gali pasitarnauti, kaip naujas selektyvus leukemijos gydymas. Tuo labiau, ankstesni faktai rodo, kad  žmogaus leukemijos ir limfomos ląstelės turi žymiai didesnę CB2 receptorių raišką, negu kitos vėžio ląstelių linijos, kas leidžia manyti, kad imuninės kilmės tumorai gali būti ypatingai jautrūs CBD veikimui per CB2 receptorius.

CBD ir plaučių vėžys

Turint omenyje esamiems gydymo metodams nepasiduodantį plaučių vėžį ir jo biologinės formos agresyvumą, dabar svarstomos naujos gydymo strategijos ir taikiniai.

Neseniai Ramer ir bendraaut. tyrė CBD poveikį A549 ląstelių invazinėms savybėms- žmogaus plaučių karcinomos ląstelėms, turinčioms abu- ir CB1 ir CB2, o taip pat TRPV1 receptorius. Naudojant Matrigel invazinį tyrimą jie atrado, kad CBD sutrikdyta A549 ląstelių invazija buvo atstatyta CB1 ir CB2 receptorių ir taip pat TRPV1 receptorių antagonistais.

Gydymas CBD kartu sureguliavo matrikso metaloproteinazių-1  audinių inhibitorius (TIMP-1) didėjimo linkme ir CBD iššauktas tumoro ląstelių invazijos sumažėjimas buvo panaikintas sumažinant TIMP-1 raišką per siRNA. Tai rodo priežastinį ryšį tarp TIMP-1 padidinimo ir CBD antiinvazinio poveikio. CBD taip pat pasirodė sukeliantis p38 ir ERK fosforilizaciją, kaip mechanizmus TIMP-1 paskatinimui ir atitinkamai invazijos sumažinimui. Įdomu tai, kad visi šie ląsteliniai veiksmai buvo blokuojami kanabinoidinių ir TRPV1 receptorių antagonistais.

CBD įtakotas žymus A549 ląstelių invazijos sumažinimas vyksta kartu su dar vieno, taip pat labai svarbaus faktoriaus, susijusio su ląstelių plitimu, mažinimu, tai- plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriumi PAI-1. CB1 ir CB2 receptorių, o taip pat TRPV1 receptorių antagonistai sustabdė stebimą CBD poveikį PAI-1 sekrecijai ir ląstelių invazijai. Rekombinantiniai žmogaus PAI-1 ir PAI-1 siRNA nulėmė nuo koncentracijos priklausomą invaziškumo reguliavimą didėjimo ir mažėjimo linkme, kas rodo esminę PAI-1 įtaką A549 ląstelių invazijai.

Be to, in vivo tyrimai beplaukių pelių su užkrūčio liaukos aplazija modeliuose, gydant CBD, parodė žymų A549 plaučių metastazių sumažėjimą ir taip pat CBD gydomų žiurkių modeliuose A549 ksenograftuose buvo žymiai sumažintas PAI-1 baltymas.

Tai nieko nereikštų, kad CBD terapiškai veiksmingomis koncentracijiomis (0,01 iki 0,05 μM),) sumažino invaziją, jei ne aukščiausios plazmos koncentracijos 0,01 iki 0,05 μM), patvirtinimas sveikiems savanoriams skyrus Sativex (1:1 CBD ir Δ9-THC santykiu).

Bendrai, šie duomenys parodo naują CBD priešinvazinio veikimo mechanizmą žmogaus plaučių ląstelėse ir paskatina jį naudoti kaip opciją gydant didelio invaziškumo vėžius.

CBD ir endokrininiai tumorai

Skydliaukės vėžys yra vienas dažniausių endokrininės sistemos piktybinių navikų. Ligresti ir bendraaut. parodė, kad CBD pasižymėjo antiproliferaciniu poveikiu žiurkių KiMol ląstelėms, transformuotoms su v-K-ras onkogenu. Šis efektas susijęs su ląstelių ciklo blokavimu G1/S fazės perėjime, o taip pat apoptozės sukėlimu.

Vėliau, Lee ir bendraut. parodė, kad CBD sukėlė žymią apoptozę ir pelių timocituose, ir EL-4 timomos ląstelėse, CBD anksčiau sukeliant apoptozę EL-4 ląstelėse, nei timocituose. Ląsteliniai vyksmai, paskatinti CBD buvo vienodi abiejose T ląstelėse, ROS gamybai vaidinant pagrindinį vaidmenį. N-acetil -L-cisteinas, glutationo pirmtakas žymiai sumažino apoptozės sukėlimą ir atstatė sumažintus ląstelių tiolių kiekius.

Pastebėjimas, kad CBD sukelia oksidacinį stresą timocituose, EL-4 ląstelėse ir splenocituose, pagrindžia teiginį, kad, kitaip nei monocitai, T ląstelės- ir pirminės, ir taip vadinamos „nemirtingos“ – visos jos jautrios ir reaguoja vienodai į CBD, ROS gamybai vaidinant pagrindinį vaidmenį.

CBD ir gaubtinės žarnos vėžys

Gaubtinės žarnos vėžys Vakarų šalyse yra viena dažniausiai pasireiškiančių ligų ir mirties priežasčių. Paskutiniame Izzo grupės pranešime sakoma apie chemopreventines CBD savybes, kurios pastebėtos azoksimetano (AOM) sukelto pelių gaubtinės žarnos vėžio priešklinikinio tyrimo modelyje. AOM skyrimas susijęs su aberantinių kritų židiniais (ACF), polipais ir tumoro formavimusi, tuo pačiu fosfo Akt iNOS ir COX-2 padidinimu ir kaspazės-3 sumažinimu. CBD buvo efektyvus mažinant AFC, polipus ir tumorus ir neutralizavo AOM sukeltus fosfo-Akt ir kaspazės-3 sukeltus pasikeitimus. In vitro tyrimai patvirtino teigiamą CBD poveikį. Iš tiesų, gaubtinės žarnos karcinomos ląstelių linijose CBD apsaugojo DNR nuo oksidacinio streso, padidino endokanabinoidų koncentraciją ir sumažino ląstelių proliferaciją CB1, TRPV1- ir PPARgama- antagonistiniu būdu.

Turint omenyje tokius saugumo duomenis, būtų verta CBD svarstyti, kaip klinikinę gaubtinės žarnos vėžio prevencijos priemonę.

CBD ir angiogenezė

Angiogenezę sudaro  naujų kraujagyslių formavimasis iš senų ir tai yra kitas daug žadantis vėžio gydymo taikinys. Bendrai, kanbinoidai parodė savo antiangiogeninį veikimą priverčiant sumažinti vėžio ląstelių proangiogeninių faktorių gamybą ir/arba tiesiogiai moduliuojant endotelio ląsteles. Keista, kad iki šiol nėra CBD poveikio angiogenezei tyrimų. Tuojau pasirodys mūsų publikacija apie tai, kad CBD stipriai sumažino HUVE ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją per endotelio ląstelių citostazės sukėlimą be apoptozės paskatinimo. Įdomu tai, kad CBD taip pat veikė endotelio ląstelių diferenciaciją „tubulariniuose “ kapiliaruose ir į kapiliarus panašių struktūrų augimą iš HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) sferoidų in vitro. Taip pat, CBD antiangiogeninis veikimas buvo parodytas in vivo, naudojant Matrigelio kempinės modelį. Šis poveikis susijęs su keleto molekulių, įtakojančių angiogenezę moduliavimu mažėjimo linkme, įskaitant MMP2, MMP9, uPA, endoteliną-1, PDGF-AA ir CXCL16.

Apibendrinus, šie preliminarūs duomenys rodo, kad be gerai žinomo proapoptotinio, antiproliferacinio ir antiinvazinio poveikio, CBD taip pat pasireiškia antiangiogeniniu veikimu, tuo dar patvirtinant tinkamumą vėžio gydymo pritaikymui.

Išvados ir vystymosi kryptys

Apibendrintai galima teigti, kad nepsichotropinis iš augalo išgautas fitokanabinoidas kanabidiolis (CBD) pasireiškia proapoptotinėmis ir antiproliferacinėmis savybėmis skirtingų vėžio formų atveju ir taip pat gali turėti antimigracines, antiinvazines ir, tikėtina, antiangiogenezines savybes. Šie duomenys duoda pagrindą CBD laikyti stipriu vėžio vystymosi ir proliferacijos slopintoju.

Įdomu tai, kad priešvėžinis šio komponento veikimas yra selektyvus vėžio ląstelių atžvilgiu, bent jau in vitro, nes jis neveikia sveikų ląstelių. CBD veikimas pasireiškia užtikrinant teisingą DNR informacijos transkripciją ir dešifravimą ląstelės lygmenyje, taip kontroliuojant tumorigenezę per skirtingus vidu-ląstelinius signalus, priklausomai nuo vėžio tipo. CBD veikimas taip pat susijęs su ROS (reaktyvių deguonies formų) produkcijos stimuliavimu oksidacinio streso procese, kas yra jo teigiamo veikimo paskatinimo pagrindas visų nagrinėtų vėžio rūšių atveju. Kanabinoidinių /vaniloidinių receptorių dalyvavimas CBD veikime yra labiau prieštaringas. Kai kuriais atvejais (plaučių, leukemijos, gaubtinės žarnos vėžio), naudojant specifinius antagonistus, pastebėtas aiškus jų  dalyvavimas, bet kitais atvejais (gliomos, krūties vėžio) sąsaja su jais yra arba ribinė, arba nepastebėta jokios. Be in vitro rezultatų, CBD poveikis mažinant auglio/tumoro augimą ir kai kuriais atvejais metastazavimą buvo patvirtintas ir naudojant eksperimentinius gyvūnų modelius. Kaip bebūtų, CBD klinikinis taikymas vėžio gydymui reikalauja papildomų tyrimų. Jis yra netoksiškas ir tai yra gera pradžia. CBD veikia kaip neintoksikuoantis komponentas; iš tiesų, geriamojo 700 mg CBD per dieną  skyrimas 6 savaites, žmogui nesukėlę jokio aiškaus intoksikuojančio efekto.  Tačiau, 6 savaičių CBD skyrimas 10 mg/kg per dieną iššaukė plazmos koncentraciją vidutiniškai tarp 6 ir 11ng ml-1 (apie 0.036 μM), kuri žymiai nesikeitė per visas 6 vartojimo savaites. Įdomu tai, kad ši koncentracija buvo pakankama plaučių vėžio ląstelių invazijos sumažinimui, kas leidžia spręsti apie tai, kad kai dažnais atvejais vartojimas per burną yra tinkamas būdas.

Be to, vartojimas per gleivinę gali būti geriausias iš būdų esant pykinimui ir vėmimui. Galiausiai, CBD vartojimas gali būti kombinuojamas su klasikiniais chemoterapiniais vaistais dėl jų sinerginio poveikio. Tai leistų sumažinti chemoterapinę dozę, apribojant jos toksiškumą bei išlaikant efektyvumą. Turint omenyje CBD saugumą ir tai, kad CBD jau naudojamas išsėtinei sklerozei gydyti, čia apibendrinti duomenys leidžia manyti, kad CBD vertas platesnių klinikinių tyrimų dėl vėžio gydymo.

Šaltinis:

Cannabidiol as potential anticancer drug, Paola Massi, Marta Solinas, Valentina Cinquina & Daniela Parolaro

Nuoroda į straipsnį originalo kalba: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579246/pdf/bcp0075-0303.pdf

Department of Pharmacology, Chemotherapy and Toxicology, University of Milan, Via Vanvitelli 32,

20129 Milan and Department of Theoretical and Applied Sciences, Biomedical Division, University of

Insubria, Via A. da Giussano 10, 21052 Busto Arsizio (VA), Italy

Šaltinis: kanabinoidai.lt