Antro Pasirinkimo Vaistai. Šalutiniai Reiškiniai Nuo Artrito Vaistų

Skirtingai nuo pirmo pasirinkimo vaistų, kurie daugiausia išrašomi skausmui ir uždegimui malšinti, kitų skiriamų medikamentų tikslas - stabdyti artrito tolesnę raidą.

Šios kategorijos vaistai daugiausia išrašomi nuo reumatoidinio artrito, ir į ją įeina ligą keičiantys antireumatiniai preparatai (angl. Disease-modifying antirheumatic drug - DMARD) ar lėto veikimo antireumatiniai vaistai (angl. slow-acting antirheumatic drugs - SAARD). Abi medikamentų grupės priklauso prie plačios kategorijos, kurią sudaro vaistai nuo maliarijos, injekuojami aukso preparatai, sintetinės priemonės kaip metotreksatas ir sulfasalazinas bei naviko nekrozės faktoriaus antagonistai (TNF blokatoriai), pvz., etanerceptas ir infliksimabas, kurie slopina organizmo atsakomąją reakciją į naviko nekrozės faktorių. Į šią grupę įeina taip pat galingi citotoksiniai (kitaip sakant - į ląsteles nukreipti) medikamentai, slopinantys imuninės sistemos veiklą, pvz., chemoterapijos vaistai.

Į reumatoidinį artritą ir reumatinę polimialgiją taikoma kortikosteroidais (kurie paprastai vadinami steroidais), kurie reguliuoja imuninės sistemos atsakomąją reakciją ir uždegimą, bet nėra klasifikuojami kaip ligą keičiantys medikamentai. Šie vaistai taip pat gali kelti sveikatos problemų, daugiausia asmenims, kurie turi infekcijų riziką.

Kadangi neaišku, kokia galėtų būti ilgalaikė nauda iš šio medikamento, žmogus žaidžia savotišką rusišką ruletę: ką gali žinoti, pasireikš ar nepasireikš šalutinis poveikis, kuris yra blogesnis už pradinius sveikatos sutrikimus.

Visų minėtų medikamentų skyrimas pagrįstas teorija, kad artritas - tai imuninės sistemos disfunkcija, todėl gydytojai ieško vaistų, kurie blokuotų pagrindinius imuninės sistemos procesus siekiant riboti ligos raidą.

Antrojo lygio vaistus - aukso preparatus, metotreksatą ir sulfasalaziną - paprastai išrašo sergantiesiems reumatoidiniu artritu, kai artritas progresavęs. Laikoma (arba - tikimasi), kad šie medikamentai galėtų sustabdyti autoimuninės sistemos daromą žalą. Vis dėlto, kadangi šiais vaistais paveikiama dalis funkcijų, kurios organizme vyksta sėkmingai, kiekvienas gydymo atvejis panašus į azartinį lošimą. Terapija gali sulėtinti ligos progresą, tačiau ji gali sukelti kitų sveikatos problemų, įskaitant opas ir virškinimo trakto sutrikimus.
Daugelis iš vaistų, kurie taikomi gydant artritą, yra stipraus poveikio imunosupresantai.

Populiariausi ligą keičiantys antireumatiniai vaistai yra aukso turintys preparatai, kurie taikomi injekcijų ar tablečių pavidalu, tačiau jie yra ypač toksiški, ir apie 35 proc. pacientų kenčia dėl tokio stipraus šalutinio poveikio, kad nutraukia terapiją.1 Iš tiesų auksas laikomas tokiu pavojingu, kad daugelis geriau renkasi metotreksatą.2

Dažniausi šalutiniai reiškiniai, pasirodantys dėl ligą keičiančių antireumatinių priemonių, būna pykinimas, vėmimas, skausmas pilve ir viduriavimas. Tačiau netgi tada, kai žmogus susitaiko su šiomis organizmo reakcijomis, būklė gali nepagerėti. Iš tikrųjų vaistų teigiami efektai buvo konstatuoti ar tyrinėti pernelyg trumpą laiką. Per vieną dvigubai koduotą tyrimą, kuriame dalyvavo 3 439 artritu sergantys pacientai, antro pasirinkimo vaistai buvo lyginami su placebu, o mokslininkai padarė išvadą, kad vaistų efektas yra abejotinas.3

Kadangi neaišku, kokia galėtų būti ilgalaikė nauda iš šio medikamento, žmogus žaidžia savotišką rusišką ruletę: ką gali žinoti, pasireikš ar nepasireikš šalutinis poveikis, kuris yra blogesnis už pradinius sveikatos sutrikimus. Laimė, bent jau naudojantis aukso preparatais, jų netoleravimą galima išaiškinti greitai, nes tokiu atveju ant odos pasirodo bėrimas, o burnoje formuojasi opos.

Kol kas nėra iki galo aiškus mechanizmas, kaip ligą keičiantys antireumatiniai preparatai veikia (be to, neaišku, ar ir kokiais atvejais poveikis vyksta), vis dėlto esama pagrindo manyti, kad šie medikamentai gali būti labai toksiški ir net kelti pavojų gyvybei.4 Du amerikiečių reumatologai, Josephas Cashas ir Johnas Klippelis, padarė išvadą, kad „norint gydyti reumatoidinį artritą medikamentais reikia daug geriau suprasti procesus, kurie skatina šią ligą, be to, reikia sugebėti identifikuoti veiksnius, kurie ją sukelia“.

Aukso preparatai

Šiuos mėgstamus ligą keičiančius antireumatinius preparatus kai kurie reumatologai prilygina „aukso standartui“, taigi - geriausiai gydomajai priemonei. Tai stebinantis tokio nuodingo preparato titulas, kuris, veikdamas kaulų čiulpus, gali turėti netgi fatališką rezultatą. Nors auksas artritui gydyti buvo taikomas nuo praeito amžiaus trečiojo dešimtmečio, dėl jo keliamų reakcijų niekada nebuvo daromi ilgalaikiai tyrimai. Net tada, jei ši terapija taikoma trumpą laiką, daugiau nei trečdaliui pacientų šalutinis poveikis būna nepakeliamas, ir jie priversti nutraukti gydymą.7

Savo laiku auksas pasidarė gydomąja priemone todėl, kad tyrėjai ne taip suprato artrito priežastis. Vokiečių bakteriologas Robertas Kochas buvo įrodęs, kad auksas ir kiti sunkieji metalai geba kovoti su tuberkulioze ir kitomis virusinėmis ligomis. Kadangi buvo laikoma, kad artritą taip pat sukelia infekcija, atrodė, kad auksu būtų galima gydyti žmones.

Naujausi tyrimai apie TNF blokatorius rodo, kad asmenys, kurie vartoja šiuos vaistus nuo artrito, 3 kartus dažniau nei kiti sergantieji artritu suserga limfoma.

Preparatas taikomas injekcijų pavidalu (anksčiau tai buvo labiausiai paplitusi forma) arba kaip tabletės. Standartinė injekcijos dozė yra 50 mg, kurių reikia gauti 18 mėnesių, o žmogų būtina prižiūrėti dėl galimo šalutinio poveikio. Sunkesni šalutiniai reiškiniai būna inkstų veiklos sutrikimai ir nuslopinta kaulų čiulpų veikla. Dėl šių pasekmių kaip tik ir buvo sukurtos aukso turinčios tabletės.

Metotreksatas

Metotreksatas JAV labai greitai pasidarė populiariausias antro pasirinkimo medikamentas, nes per vieną škotų tyrimą nustatyta, kad jis mažiau nuodingas už aukso preparatus. Per tyrimą dalyviai kas savaitę vartojo vidutiniškai 10 mg metotreksato ir 1460 mg aukso preparato.8 Įprastinė dozė būna 5-15 mg per savaitę, o pagerėjimas buvo konstatuotas tarp 30-70 proc. tyrimo dalyvių.9 Problema yra dozė. Jei ji padidinama arba medikamentas kombinuojamas su kitais vaistais, gali itin stipriai pasireikšti tipiški šalutiniai reiškiniai - pilvo skausmas, pykinimas ir anoreksija.

Neišmanančio žmogaus rankose metotreksatas gali tapti potencialiu žudymo įrankiu, galinčiu žaloti kepenis ir inkstus, sukelti plaučių ligas ir neigiamai veikti kaulų čiulpus. Savo laiku leidinyje Physicians Desk Reference netgi buvo pranešta apie artritu sergančiųjų mirtį, kurie vartodavo minėto medikamento. Straipsnyje pabrėžta, kad šiais vaistais turėtų būti leidžiama naudotis tik gydytojams, kurie turi žinių ir patirties su antimetabolitų terapija, t. y. su medžiagomis, kurios iš esmės keičia organizmo metabolizmą.

Vartojant metotreksato kartu su kitais medikamentais šis gali sudaryti kokteilį, kuris netgi nužudo žmogų.

Iš tikrųjų faktas, kad metotreksatas gali nuvesti žmogų į grabą, buvo aiškus jau praeitojo amžiaus dešimtą dešimtmetį, kai Anglijos nacionalinė pacientų saugos agentūra (The National Patient Safety Agency) pranešė, kad metotreksatas, vartojamas nuo artrito ir žvynelinės, per 10 metų sukėlė 25 mirties atvejus, o 26 atvejais padarė sunkios žalos. Maždaug tuo pat metu atėjo ir pranešimų dėl kenkimo kepenims, inkstams, plaučiams ir kaulų čiulpams.10 Tyrėjai įspėjo, kad šio vaisto negalima vartoti didelėmis dozėmis, antraip artritu sergantis pacientas gali mirti, ypač jei jis vartoja vaisto kasdien, o ne kartą per savaitę, kaip numatyta.11

Sulfasalazinas

Sulfasalazinas priklauso citotoksinių vaistų grupei, kurie blokuoja ląstelių augimą. Sunkiausi vaistų šalutiniai reiškiniai - kaulų čiulpų pažeidimai, padidėjusi infekcijų rizika, nevaisingumas, vėžys ir neigiamas poveikis būsimam kūdikiui, jei moteris vartodama vaisto pastoja.12

Vaistas buvo sukurtas opiniam kolitui ir Krono ligai gydyti, ir jis suveikia greitai - paprastai per 2 ar 3 mėnesius.13 Per vieną tyrimą, kuriame dalyviai kasdien gaudavo po 2 g dydžio sulfasalazino dozę, iš 59 pacientų 30 prasidėjo dalinė ar visiška artrito simptomų remisija.14

Kiti tyrimai liudija, kad sulfasalazinas veiksmingesnis už placebą, tačiau jis turi „esminio šalutinio poveikio“. Efektyvumo atžvilgiu jis lyginamas su aukso preparatais, tiesa, sulfasalazino kenksmingas poveikis mažesnis ir silpnesnis.15

Penicilaminas

Kaip rodo vaisto pavadinimas, penicilaminas - tai penicilino komponentas. Iš pradžių jis buvo sukurtas Vilsono ligai (vario kaupimuisi kepenyse) gydyti. Dozė, kuri vartojama nuo artrito, gali siekti net 750 mg, nors paprastai, siekiant patikrinti organizmo reakciją, žmogus pradeda nuo 125-250 mg dydžio vaistų dozės.

Tipiškiausi šalutiniai reiškiniai - bėrimas ant odos, opos burnoje ir skonio pojūčio netekimas. Sunkesnė reakcija - odos trūkinėjimai; tokiu atveju gydymą būtina nedelsiant nutraukti. Neretai būna sunkios formos trombocitopenija.16

Chlorokvinas / hidroksichlorokvinas

Tai vaistai nuo maliarijos, bet per tyrimus ir atsitiktinumus buvo konstatuota, kad jie taip pat gali palankiai paveikti sergančiuosius reumatoidiniu artritu. Chlorokvinas / hidroksichlorokvinas buvo plačiai taikomas po Antrojo pasaulinio karo daugeliui ligų gydyti.

Dažniausi šalutiniai reiškiniai - regos sutrikimai, galintys net sukelti aklumą. Akims kenkia vaistų dozė, kuri didesnė nei 6 mg per dieną.17 Kiti šalutiniai reiškiniai -tinitas, nemiga, hiperaktyvumas ir anemija.

Ciklosporinas

Šis imunosupresantas sukurtas tam, kad neleistų organizmui atstumti transplantuoto organo. Jis yra tapęs dar viena „žvaigžde“ medicinos padangėje. Jo skiriama kone nuo kiekvienos ligos, kurios neįmanoma nugalėti kitaip.

Ciklosporinas sumažina imuninės sistemos T ląstelių skaičių. Gydant sergančiuosius reumatoidiniu artritu jį reikėtų taikyti tik tuomet, kai kyla pavojus žmogaus gyvybei.

Kiti rekomenduojami imunosupresantai yra azatioprinas ir ciklofosfamidas, kurie taip pat kelia įvairių grėsmių. Dažniausi šalutiniai reiškiniai - inkstų disfunkcija, aukštas kraujospūdis ir skrandžio problemos.

Leflunomidas

Šis pirimidino sintezės inhibitorius slopina fermentus, kurie dalyvauja sintetinant baltymus mitochondrijų membranose (mitochondrijos - tai vadinamosios ląstelių jėgainės).

Palyginti su metotreksatu, leflunomidas 6 kartus dažniau kenkia kepenims ir 13 kartų dažniau sukelia aukštą kraujospūdį. Nuo 1998 metų, kai šis medikamentas pasirodė rinkoje, JAV maisto ir vaistų tarnyba (angl. FDA) yra gavusi bent 130 pranešimų apie sunkius kepenų pažeidimus. Iš šių žmonių 56 asmenys pateko į ligoninę, o 12 mirė.

Du iš mirusiųjų buvo 20-mečiai.

Apie panašią reakciją į leflunomidą pranešta ir Europoje. Ištyrusi 296 atvejus (iš jų 129 buvo itin sunkūs) Europos vaistų vertinimo agentūra (angl. EAEMP - The European Agency for the Evaluation of Medicinai Products) išplatino pranešimą apie medikamento pavojingumą.

Pelno nesiekianti organizacija Public Citizen, veikianti vartotojų interesais, pareikalavo, kad JAV FDA išimtų šį vaistą iš rinkos.

Be to, leflunomidas siejamas taip pat su Stivenso-Džonsono sindromo atvejais (metotreksatui toks šalutinis poveikis nekonstatuotas).

Kitos neigiamos leflunomido vartojimo pasekmės - viduriavimas, pykinimas, vėmimas, anoreksija, galvos skausmas, galvos svaigimas, plaukų slinkimas, egzema, išsausėjusi oda, gelta, nerimas, sausgyslių plyšimai ir anemija.

TNF blokatorių šalutiniai reiškiniai

• Neatsparumas infekcijoms ir limfoma
• Į vilkligę panašus sindromas
• Skausmas pilvo ertmėje
• Galūnių edema
• Skrandžio skausmas
• Kvėpavimo sutrikimai
• Sinusitas (prienosinių ančių uždegimas)
• Rinitas (nosies gleivinės uždegimas)
• Vėmimas
• Gerklės skausmas
• Burnos opos
• Kosulys
• Plaukų slinkimas
• Jėgų netekimas

TNF blokatoriai

TNF blokatoriai sukurti sunkiausių ir skausmingiausių artrito formų simptomams lengvinti. Jie taip pat vadinami biologiniais atsako modifikatoriais, nes TNF blokatoriai mažina per gausią uždegimo reguliuojančių baltymų (TNF-alfa) sintezę, bet reumatoidinio artrito ir kitų autoimuninių ligų pagrindas, mokslininkų nuomone, esti kaip tik uždegiminė reakcija.

Panašiai kaip daugelis kitų medikamentų, TNF blokatoriai veikia nesirinkdami - jie sunaikina taip pat organizmui reikalingą imuninę reakciją į svetimas medžiagas, nes TNF joje atlieka svarbiausią vaidmenį.18

Kai TNF blokatoriai pateko į rinką, gana greitai JAV FDA patarėjai susirinko nuspręsti, ar vaistai yra atsakingi už 170 limfomos atvejų, pasireiškusių tarp asmenų, vartojusių šių vaistų ilgiau nei 5 metus. Buvo išleisti keli griežti įspėjimai, ir JAV FDA, atsižvelgdama į įrodymus, liepė vaistų gamintojui jais papildyti medikamento aprašą.

Naujausi tyrimai apie TNF blokatorius rodo, kad asmenys, kurie vartoja šiuos vaistus nuo artrito, 3 kartus dažniau nei kiti sergantieji artritu suserga limfoma. Didžiausios rizikos grupėje yra žmonės, kurie serga Krono liga ir reumatoidiniu artritu, be to, tie, kurie vartoja šiuos vaistus, dažnai vartoja taip pat imunosupresantų.

Vaikams vaistai gali išprovokuoti vėžį

JAV FDA nerimauja dėl potencialaus ryšio tarp TNF blokatorių ir limfomos, taip pat ir kitų navikų, kokių šis vaistas galėtų sukelti vaikams ir jaunuoliams. Per 10 metų (1998-2008) FDA gavo daugiau nei 30 pranešimų apie navikus, po vaistų vartojimo susiformavusius šioje amžiaus grupėje.

Pranešimai liudija, kad navikai susiformavo vaikams, kurie buvo jaunesni nei 18 metų ir vartojo TNF blokatorių. Maždaug pusė navikų buvo limfomos (Hodžkino ir ne Hodžkino limfomos).

JAV FDA taip pat yra gavusi pranešimų apie kitus navikus, susiformavusius tarp vaikų ir jaunuolių, kuriems buvo taikyti TNF blokatoriai, įskaitant leukemiją, melanomą ir organų vėžius.

JAV FDA patarė visiems gamintojams, kuriantiems TNF blokatorius, ant pakuotės rašyti įspėjimą, kad vaistai gali sukelti piktybinius navikus. Atskiri medikamentai gali būti leukopenijos, neutropenijos ar pancitopenijos (kai staigiai mažėja leukocitų, kovojančių su infekcija, skaičius), taip pat uždegimo ir kraujagyslių sustandėjimo priežastis.

Vienas pavojingiausių TNF blokatorių šalutinių poveikių - jie skatina tuberkuliozę, nes suardo uždegimą slopinančias medžiagas, kurios būtų galėjusios stabilizuoti ligą latentinėje fazėje. Be to, jie veikia ir užkalkėjusius plaučių audinius, kuriuose esama gyvos, bet neveikiančios Mycobacterium tuberculosis bakterijos, kuri sukelia tuberkuliozę.19

Iki šiol būta kelių šimtų su TNF blokatoriais susijusių tuberkuliozės atvejų, iš jų daugelis pasibaigė mirtimi.20 Nei JAV FDA, nei įvairios farmakologinės įmonės, gaminančios minėtos grupės vaistų, nėra tikros, ar suaktyvinama latentinė tuberkuliozės infekcija, ar sukeliama nauja. Vis dėlto viena iš įmonių, kuri gamina TNF blokatorių, pripažino, kad kai kurie pacientai, kurie iki minėto medikamento vartojimo turėjo neigiamų ar latentinių tuberkuliozės rodiklių, vartodami šių vaistų, vėliau ja susirgo. 7 proc. asmenų, kurie 6 mėnesius gaudavo TNF blokatoriaus kartu su kitais vaistais, susirgo sunkiomis infekcijomis, įskaitant bakterinę pneumoniją, plaučių fibrozę ir pneumoniją su fatališkomis pasekmėmis. Palyginti su placebo grupe, beveik 2 kartus daugiau asmenų, kurie gaudavo medikamento, susirgo apatinių kvėpavimo takų infekcijomis.

Nustatyta, kad TNF blokatoriai, naudojami vieni patys ar kartu su kitais imunodepresantais, gali sukelti virusinių, bakterinių, grybelinių ir pirmuonių infekcijų visuose organuose. Ypač neatsparūs šiems vaistams galėtų būti sergantieji cukriniu diabetu, su padidėjusia rizika patirti pakartotinių infekcijų, arba turintys atvirų žaizdų. O, kadangi visos minėtos infekcijų rūšys susijusios su artritu, kyla klausimas, ar gydymas nėra blogesnis už pačią ligą.

Kitas klausimas: kokį ilgalaikį poveikį daro TNF blokatoriai, nes yra fiksuota įvairių šalutinių reiškinių, pvz., stazinis širdies nepakankamumas, į vilkligę panašus sindromas, limfoma, kraujo ląstelių deficitas ir išsėtinė sklerozė. Dažniausi šalutiniai reiškiniai, nekeliantys grėsmės gyvybei, yra odos reakcija injekcijos vietoje ir bėrimas.21

Steroidai

Steroidai vertinami prieštaringai. Kaip vaistai nuo artrito jie, ko gero, palieka itin sunkių pasekmių, o pagal šalutinį poveikį užima antrą vietą po imunosupresantų.

Steroidai (kortizolis, kortizonas, prednizolonas ir deksametazonas) sudaro seniausią medikamentų nuo artrito grupę. Injekuojami didelėmis dozėmis jie sugebėdavo malšinti sąnarių uždegimą, o taip numalšinti ir artrito skausmą. Steroidai glaudžiai susiję su kortizoliu -hormonu, kurio išskiria antinksčiai, kad padėtų organizmui reguliuoti druskų ir vandens pusiausvyrą, taip pat angliavandenių, riebalų ir baltymų metabolizmą.

Taikomi ilgą laiką steroidai gali sumažinti kaulų mineralinį tankį ir net sukelti stuburo lūžių. Per vieną plataus masto tyrimą nustatyta, kad, 20 savaičių vartojant prednizolono, tarp pacientų su reumatoidiniu artritu buvo negrįžtamai sumažėjęs kaulų mineralinis tankis.

Steroidai stabdo prostaglandino sintezę, o tai skatina alergines ir uždegimines reakcijas, - artrito atveju tokios reakcijos vyksta viena po kitos be jokios kontrolės.

Steroidai taip pat sąveikauja su tam tikromis imuninės sistemos funkcijomis ir leukocitais, kurių užduotis - naikinti svetimas medžiagas ir infekcijas.

Deja, sąveikaudami su leukocitais steroidai kelia šalutinį poveikį, įskaitant itin padidėjusį neatsparumą infekcijoms.

Dauguma gydytojų dirba vadovaudamiesi prielaida, kad taikomi trumpą laiką steroidai būna saugūs, todėl jų reguliariai skiria nuo bet kokių uždegiminių ar alerginių reakcijų, tarp jų odos ar nugaros problemų, bronchų astmos, egzemos, artrito ir žarnyno sutrikimų (pvz., opinio kolito). Injekcijos paprastai daromos su vietine nejautra, daugeliu atvejų tai vyksta gydytojo kabinete.

Steroidų šalutiniai reiškiniai būna įvairūs, ir jie, pasak mokslininkų, gali pasireikšti jau iškart po terapijos pradžios. Tai gali būti „augimo sutrikimai vaikams, imuninės sistemos veiklos nusilpimas, aukštas kraujospūdis, hiperglikemija, sulėtėjęs žaizdų gijimas, osteoporozė,
metabolizmo sutrikimai, glaukoma ir katarakta“, taip pat „psichikos sutrikimai: katatonija, pasunkėjęs susikaupimas, nerimas, nemiga ir elgesio sutrikimai“.22

Viename iš pranešimų padaryta išvada, kad „kortikosteroidų uždegimo slopinamojo poveikio negalima atskirti nuo pasekmių, kokių šie palieka metabolizmui“.23 Vadinasi, šie medikamentai veikia visas kūno ląsteles.

Taikomi ilgą laiką steroidai gali sumažinti kaulų mineralinį tankį ir net sukelti stuburo lūžių Per vieną plataus masto tyrimą Nyderlanduose nustatyta, kad, 20 savaičių vartojant prednizolono, tarp pacientų su reumatoidiniu artritu buvo negrįžtamai sumažėjęs kaulų mineralinis tankis.24

Steroidai taip pat gali sulaikyti posmegeninę liauką (hipofizę) nuo adrenokortikotropinio hormono išskyrimo - šis hormonas reguliuoja antinksčių veiklą, o to reikia streso metu, taip pat norint sėkmingai kovoti su infekcijomis. Sumažinus antinksčių aktyvumą (dėl to neišskiriama pakankamai daug kortizolio) įkvepiami kortikosteroidai didelėmis dozėmis gali sukelti mirtį - ypač bronchų astma sergantiems vaikams.25

Steroidai gali sukelti kaulų ląstelių žūtį (osteonekrozę), o tai kai kuriais atvejais nuveda prie visiško sąnarių endoprotezavimo.26

Kai steroidai geriami tablečių pavidalu, jie 70 proc. padidina ūminio pankreatito riziką, o iki 20 proc. atvejų tai gali kelti grėsmę gyvybei.27

Nuorodos:

1. Arthritis Rheum, 1990; 33:1449-61
2. N Engl J Med, 1994; 330:1368-75
3. J Clin Epidemiol, 1993; 46:315-21
4. Drugs Ther Bull, 1993;31:18
5. N Engl J Med, 1994; 330:1368-75
6. Drugs Ther Bull, 1993; 31:18
7. Rheumatology, 2000; 39:1374-82
8. Ann Rheum Dis, 2001; 60:566-72
9. Eur J Rheumatol Inflamm, 1991; 11:148-61
10. N Engl J Med, 1994; 330:1368-75; Ann Rheum Dis, 1990; 49:25-7
11. Drugs Ther Bull, 1993; 31:18
12. Cannon C. W., Ward J. R. Cytotoxic drugs and sulfasalazine. Iš: McCarty D. J., leid. Arthritis and Allied Conditions. Filadelfija, PA, leidykla Leo&Febiger, 1989
13. Ann Rheum Dis, 1985; 44:194-8
14. Ann Rheum Dis, 1985; 44:194-8
15. J Rheumatol Suppl, 1988; 16:9-13
16. Drugs Ther Bull, 1993; 31:18
17. Arthritis Rheum, 1979; 22 :832
18. APLAR J Rheumatol, 2006; 9:165-9
19. Rheumatology (Oxford), 2005; 44:714-20
20. Rev Mal Respir, 2004; 21:1107-15
21. Expert Opin Drug Saf, 2005; 4:637-41
22. J Pharmacol Pharmacother, 2013; 4 (priedas 1):S94-8
23. Br J Ophthalmol, 1998; 82:704-8
24. Ann Intern Med, 1993; 15:963-8
25. Allergy Asthma din Immunol, 2011; 7:13
26. Arthroscopy, 1985; 1:68-72
27. JAMA Intern Med, 2013; 173(6):444-9
28. Tarptautinis žurnalas „Ko gydytojai tau nepasako“. Medžiaga parengta pagal straipsnį specialų leidinį, kad sąnarių neskaudėtų „Antro pasirinkimo vaistai“.