Dr. Evangelos Michelakis ir DCA Natrio Dichloroacetatas

Mokslo istorijoje dažni atvejai, kai metamas iššūkis tradicinei minčiai. Dr. Evangelos Michelakis yra tinkamas tokio mokslininko pavyzdys, dirbančio medicinos srityje ir stojančio prieš mokslines ir klinikines dogmas pažangos labui, rašoma DCA.LT tinklapyje.

Dr. Evangelos Michelakis, medicinos profesorius, Albertos medicinos universiteto tyrimų departamento pirmininko pavaduotojas

Jo darbas sujungia dvi iš pažiūros nesusijusias sritis – plaučių hipertenzijos ir vėžio tyrimus – kurios, pasak jo, turi “daugiau bendro, nei jūs galite manyti”. Savo novatorišku darbu mokslininkas prisidėjo prie naujų paradigmų abiejose srityse ir privertė rimčiau pasižiūrėti į 80-ies metų senumo vokiečių biochemiko Oto Varburgo (Otto Warburg) teoriją, teigiančią, kad „patologinių ląstelių medžiagų apykaitos pokyčiai, paveikiantys ląstelės energijos gavybą (dabar šis reiškinys vadinamas “Varburgo efektu”) ir yra vėžio priežastis, o ne pasekmė„.

Kova su mokslo (minties tradicijomis) dogmomis

Jau 2001 metais Albertos universitete Dr. E. Michelakis su kolegomis pradėjo seriją laboratorinių eksperimentų, kurie vėliau atvedė prie svarbių atradimų ir novatoriškų idėjų, gydant plaučių arterinę hipertenziją (toliau – PAH). Ši reta, bet mirtina liga kamuoja 30-40 metų amžiaus moteris. Išgyvenimo riba, ja susirgus, tesiekia 5-erius metus ir yra trumpesnė nei sergančių metastaziniu krūties vėžiu.

Mokslininkų grupė studijavo sildenafilio (Viagra ®) poveikį PAH. Šios studijos atvedė prie nedidelių klinikinių tyrimų, iš kurių pirmą kartą paaiškėjo, kad sildenafilis yra saugus ir veiksmingas vaistas pacientams, sergantiems PAH. Kanados širdies ir insulto fondas finansavo šį novatorišką darbą, kas vėliau leido vaisto gamintojui Pfizer perimti tyrimus ir sukurti naują sildenafilio formą (Revatio ®) specialiai PAH gydymui.

Dr. Michelakis su kolegomis taip pat pirmieji atrado, kad vėžio žymens survivino gausu patologinėse plaučių arterijose, nors buvo manoma, kad jis aptinkamas tik vėžinėse ląstelėse. Šis darbas, paskelbtas Journal of Clinical Investigation žurnale, buvo vienas iš pirmųjų išsamių tyrimų, nustačiusių ryšį tarp PAH ir vėžio.

Vienas atradimas paskatino kitą. Tirdami pernelyg spartų ląstelių augimą ligos paveiktose plaučių arterijose, Michelakis ir jo komanda atrado, kad ląstelių energijos jėgainė – mitochondrijos – plaučių kraujagyslėse yra pakitusios.

paveikslėlis: cancergrace.org

Mitochondrijos ląstelių viduje atlieka keletą itin svarbių vaidmenų. Jos generuoja energiją ATP pavidalu oksidacinio fosforilinimo būdu – degindamos gliukozę ir kitus junginius oksiduojant deguonimi. Tuo pačiu jos veikia kaip deguonies jutikliai ir kontroliuoja užprogramuotą ląstelių mirtį. Šis procesas, žinomas kaip apoptozė yra užslopinamas PAH ląstelėse – ir vėžinėse. Abiem ligoms, pabrėžia Michelakis, būdingas nekontroliuojamas ląstelių augimas.

Jis ir jo komanda pradėjo ieškoti vaistų, kurie paveiktų plaučių arterijų mitochondrijas ir taip atkurtų apoptozę (ląstelių mirties kontrolę). Į jų akiratį pateko medžiaga, vadinama dichloroacetatu (dichloroacetate). Šie gana mažo molekulės dydžio vaistai ilgą laiką buvo naudojami gydyti įgimtus mitochondrijų veiklos sutrikimus – taip ilgai, kad jie jau nebegali turėti patentinės apsaugos.

“Mes atradome, kad mitochonderijų veikla PAH paveiktose gyvūnų ir žmonių ląstelėse buvo slopinama. Kai davėme vartoti DCA, mitochondrijos vėl tapo aktyvios. Apoptozė, kuri negali veikti be funkcionalių mitochondrijų buvo atgaivinta ir nenormalios ląstelės plaučių arterijų sienelėse pradėjo žūti, (opening up the lumen) tuo platinant arterijų spindį ir gerinant PAH.”

DCA , sako jis, veikia kaip molekulinis skalpelis, atakuojant orientuodamasis į nenormaliai greitai augančias PAH ląsteles ir nepažeisdamas normalių ląstelių kitose arterijose, turinčių nepakitusias mitochondrijas.

Šis darbas buvo paskelbtas Circulation (2002, 2006), Circulation research (2004), PNAS (2007), ir Science Trnaslational Medicine (2010 m. rugpjūtis).

Atgaivinant senas teorijas

2007 metais žurnale Cancer Cell (Vėžinė ląstelė) Dr Michelakis ir kolegos išspausdino išvadas iš laboratorinių tyrimų, kuriuose parodė, kad vėžinėse ląstelėse mitochrondrijos yra užslopintos. Taip pat tai, kad DCA (dichloroacetatas) galėtų vėl suaktyvinti mitochondrijas ir atkurti apoptozę.

Jų išvados turėjo didelį poveikį.

Pirmą kartą buvo paskelbtas įrodymas, kad vėžys aktyviai slopina mitochondrijų veiklą, taip skatindamas nenormalų ląstelių augimą.

Šie įrodymai ginčijo vyraujančią dogmą, kuri sako, kad vėžys yra mutavusių genų, o ne nenormalaus metabolizmo pasekmė – ir tai vėl atgaivino Warburgo teoriją, kuri teigia, jog sutrikusi mitochondrijų veikla yra vėžio priežastis, o ne pasekmė.

“Laikas buvo tinkamas”, sako Michelakis “, kadangi tuo metu užgimė vėžio medžiagų apykaitos teorija”.

Dichloracetatas slopina mitochondrijų fermentą – piruvato dehidrogenazės kinazę (PDK). Šio pagrindinio fermento gausu vėžio ląstelėse. PDK deaktyvuoja piruvato dehidrogenazės (PDH) kompleksą – fermentą, esantį ant išorinės mitochondrijų membranos. PDH kompleksas veikia kaip vartų sargas, kuris kontroliuoja gliukozės ir kitų energijos šaltinių patekimą į mitochondriją. Be kuro, Krebso ciklas negali funkcionuoti ir gliukozės oksidacija nevyksta. Apoptozė nutrūksta.

Kaip rezultatas, vėžinės ląstelės įsiurbia daugiau gliukozės vykdyti glikolizei – anaerobinei gliukozės konversijai į energiją be mitochondrijų pagalbos. Dėl nutrauktos mitochondrijų veiklos ląstelės gaminasi energiją mažiau aktyviai, bet išsijungus apoptozei jos nebemiršta. Galiausiai gliukozės įsisavinimas padidėja iki atitinkančio energijos reikalavimus, tuo tarpu mitochondrijos lieka neaktyvios.

DCA nutraukia (apverčia, keičia kryptį) šią įvykių grandinę. Jis slopina PDK ir atpalaiduoja PDH kompleksą. Mitochondrijos gali toliau vykdyti įprastas funkcijas, įskaitant ir apoptozę.

Kadangi DCA nuo 1960-ųjų buvo naudojamas gydyti vaikus su įgimtomis mitochondrijų anomalijomis, jis turi reputaciją kaip saugus vaistas. Be patento apsaugos jie yra nebrangūs.

Ilgas, vingiuotas kelias atliekant tyrimus su žmonėmis

Be pramonės paramos tiriant perspektyvius vaistus, sunku nuo gyvūnų tyrimų pereiti prie žmogaus tyrimų, sako Michelakis. Kadangi DCA negali turėti patento, farmacijos įmonės nėra suinteresuotos finansuoti klinikinius tyrimus.

Po to, kai buvo surinkta pakankamai lėšų, Michelakis pradėjo I DCA klinikinių tyrimų etapą, kuriame dalyvavo nedidelis skaičius pacientų, sergančių metastazavusiu (metastaziniu) vėžiu (metastazinis vėžys) Albertos Cross Cancer Institute (CCI). Albertos universitetas suteikė kompensaciją, kuri paprastai padengiama pramonės rėmėjų. Albertos Health Sciences suteikė nefinansinę paramą natūra. Tuomet, skatinant ir bendradarbiaujant Neurochirurgijos skyriaus(?) direktoriui Kenneth Petruk, Michelakis ir jo komanda pradėjo tyrimus nuo nulio, pasirinkę vieną vėžio rūšį – glioblastomą (GM), – labai pavojingą(mirtiną) smegenų vėžio formą.

Jie atliko klinikinį tyrimą, dalyvaujant nedideliam pacientų skaičiui, sergančių GM. Audinių mėginių tyrimas prieš ir po DCA gydymo parodė, kad ši nedidelė molekulė daro poveikį.

“Mes parodėme, kad DCA slopina PDK ir aktyvuoja PDH šių pacientų augliuose”, sako Michelakis. “Yra naviko stabilizavimosi ar net regresijos požymių.”

Rezultatai, paskelbti žurnale Science Translational Medicine (2010 gegužė), dar kartą sudrebino mokslo bendruomenę. Neskaitant to, kad buvo kvestionuojama mokslinė dogma apie mitochondrijų vaidmenį vėžinėse ląstelėse, buvo pademonstruota, kad klinikiniai tyrimai su žmonėmis įmanomi ir be pramonės paramos.

Rezultatai atvėrė duris kitiems DCA klinikiniams tyrimams. Michelakio komanda planuoja atlikti apjungtus DCA tyrimus krūties, plaučių ir smegenų vėžio bei PAH atžvilgiu, bendradarbiaujant keliems tarptautiniams centrams, įskaitant UCLA medical school, Memorial Sloan Kettering Cancer Center ir Imperial College Londone, Jungtinėje Karalystėje.

Mažai pramintas kelias

Didžiausias iššūkis tiriant perspektyvius mažamolekulinius vaistus yra ne mokymasis nestandartiškai mąstyti, sako Michelakis, bet siekis atrasti būdus, kaip įveikti kliūtis, kurios trukdo mokslininkams atlikti bandymus su žmonėmis be pramonės paramos.

DCA nėra stebuklingas vaistas nuo vėžio, sako jis, bet “tai labai svarbu, kadangi padėjo mums rasti naują kryptį. Jis rodo mums kelią į geresnių vaistų, efektyviau aktyvuojančių mitochondrijas, kūrimą. Dėl to nekyla jokių abejonių. ”